La utilidad real de la Fase III de la vacuna contra el coronavirus y de qué manera se advierten los efectos secundarios

En estos últimos meses, conforme las noticias sobre la vacuna del coronavirus iban llegando con cuentagotas, conceptos como ‘Fase I, II y III’, ‘farmacovigilancia’ o bien ‘ensayo clínico aleatorizado’ se han ido colado en la charla pública. Mientras que escribo estas líneas, en verdad, no solamente se discute si Rusia tiene verdaderamente la “primera vacuna contra el coronavirus”, sino numerosas vacunas inician la Fase III de sus respectivos ensayos clínicos. O sea, están a las puertas de hacerse una realidad en las farmacias, centros de salud y centros de salud de todo el mundo.

Y no obstante, como reflejo de esa relevancia central que han adquirido los ensayos clínicos en las últimas décadas, las dudas y sensaciones encontradas en torno a la ‘carrera por la vacuna’ asimismo comienzan a generalizarse. Es lógico. Si bien podemos localizar vanguardistas que aplicaron el procedimiento científico a la busca de fármacos de forma refulgente, en el planeta moderno los avances en torno a la seguridad de los medicamentos acostumbran a ser hijos bastardos de las desgracias médicas.

¿De qué manera eludimos la próxima desgracia?

De hecho, si deseamos comprender el nacimiento de las conocidas fases de los ensayos clínicos debemos viajar a la segunda mitad del siglo veinte. A 1962, cuando la desgracia de la talidomina, un popular fármaco contra las náuseas del embarazo que resultó ser teratogénico (generaba malformaciones innatas en los fetos), condujo a la aprobación de una serie de regulaciones que cambiaron por siempre la manera en que se estudiaba en biomedicina.

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A medida que los casos se amontonaban, se hizo patente que en Grünenthal, la compañía que la descubrió, nadie había considerado buena idea hacer estudios con embarazadas ya antes de comercializarla (ni tan siquiera con animales embarazados). Conforme las víctimas se amontonaban en los paritorios y las plataformas de perjudicados se movilizaban contra la compañía, la opinión pública comenzó a solicitar medidas para eludir la próxima desgracia.

En USA, se aprobó un bulto legislativo que introdujo la supervisión pública y el permiso informado en los estudios clínicos. Era 1962 y en los próximos años, la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial del 64 y el Acuerdo Internacional de Derechos Civiles y Políticos de la Organización de la Naciones Unidas en el 66 asentaron la relevancia de la seguridad farmacológica y la moral médica internacionalmente.

Estudios, fases y autorizaciones

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Con el paso de los años y el aumento de las demandas morales y técnicas, la investigación biomédica ha debido enfrentarse una y otra vez a el interrogante que encabeza esta sección: ¿de qué manera eludimos la próxima desgracia? A fuerza de ensayo y fallo, el día de hoy tenemos un marco de trabajo que fuerza a empresas y también estudiosos a contestar a las preguntas precisas con un nivel de certidumbre conveniente. Es ahí donde nacen y adquieren su significado las fases del ensayo clínico. Así es como se prueban los medicamentos y las vacunas.

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Antes de llegar a las pruebas con humanos todo medicamento o vacuna tiene que pasar una serie de estudios que solemos denominar ‘preclínicos’. Ya sean in vitro (en el laboratorio) o in vivo (con modelos animales), estos trabajos intentan extraer datos preliminares sobre eficacia, toxicidad y farmacocinética. Es decir, son los estudios preliminares que nos ayudan a decidir si una molécula concreta es lo suficientemente prometedora como para iniciar todo el proceso ‘clínico’.

Fases 0, I y II

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Pasar a las pruebas con humanos no es una decisión sencilla. Los ensayos clínicos suelen ser muy caros y la mayor parte de ellos no conducen a ningún sitio. Por eso, en los últimos años se ha popularizado la llamada “Fase 0”. Se tratan de pequeños ensayos con humanos en los que, usando dosis del fármaco o la vacuna a niveles subclínicos, los investigadores tratan de obtener una perspectiva más realista sobre lo que hace el fármaco en el cuerpo de los que lo consumen. Sea como sea, con ‘Fase 0’ o sin ella, si los investigadores creen que el medicamento tiene posibilidades y los números lo avalan, arrancaría la ‘Fase I’.

La ‘Fase I’ son ensayos que buscan evaluar el perfil de seguridad del medicamento. En general, involucran a pequeños grupos de personas (entre 20 y 100 pacientes) y tratan de descartar efectos adversos derivados del consumo del fármaco. Para ello, los investigadores vigilan muy de cerca a los participantes: recogen minuciosamente su experiencia, estudian los posibles síntomas que reportan y les realizan análisis constantes (últimamente incluso genéticos) para encontrar complicaciones. Si supera esta fase y, en condiciones normales, hasta un 70% de los medicamentos la supera, se inicia la Fase II.

La gran pregunta de los efectos secundarios: Sin lugar a dudas, la gran pregunta por responder durante el proceso de testeo de un fármaco o vacuna es la de los efectos secundarios. Al fin y al cabo, los efectos deseados, las dosis exactas o su eficacia comparada son cosas que esperamos. Los efectos secundarios, no. Nunca podemos estar seguros de que no se nos escapa algo. Sin ir más lejos, el año pasado estuvimos discutiendo sobre los posibles efectos secundarios de uno de los medicamentos más usados del mundo. En estas fases, sobre todo, se trata de descartar los efectos graves

En la Fase II se sigue examinando el perfil de seguridad (es algo nuevo y hemos de vigilarlo de cerca). No obstante, su objetivo central es evaluar su eficacia (y se trata de descubrir cuál es la dosis que mejor funciona); en el caso de las vacunas, su capacidad para generar anticuerpos y cuantas dosis serán necesarias. Para ello se suelen dividir en dos subfases: la primera se centraría en demostrar la eficacia clínica del producto y la segunda en determinar la dosis idónea para encarar la Fase III. En condiciones normales, solo un tercio de los medicamentos que llegan a Fase II la superan.

La Fase III

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En este punto, al fármaco o la vacuna le espera el momento más importante: la Fase III. Es donde se encuentran tanto la vacuna rusa como las distintas vacunas de Cansino, Oxford u Moderna. La Fase III es clave por varios motivos: el primero de ellos es que es el momento exacto en el que se prueba en un grupo grande de la población. Por lo general, miles de personas están siendo inoculados al azar con las vacunas aún experimentales ante la atenta mirada de los investigadores.

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El segundo es que, además de evaluar de nuevo su eficacia y seguridad, la Fase III nos permite conocer el efecto real del fármaco en un contexto real. Todo lo que se ha hecho hasta este momento estaba orientado a garantizar que la Fase III es segura y que tiene posibilidades de resultar exitosa. Pero, a efectos prácticos, en esta fase es cuando la vacuna o el medicamento se la juega realmente. Esto es de este modo porque los fármacos o vacunas no deben mostrar solo su eficacia y seguridad, sino que deben enfrentarse cara a cara con el “estándar de oro”, con la mejor opción terapéutica disponible en ese momento.

Es difícil y se nota. Solo tres de cada diez fármacos consiguen superar esta fase porque el hecho es que no basta con que un fármaco (o bien una vacuna) sea eficaz frente a una enfermedad. Centenares de proyectos de investigación muy prometedores acaban siendo incapaces de generar efectos positivos en la práctica clínica. El ejemplo más cercano es el Ébola: decenas de vacunas y tratamientos han sido descartados pese a que parecían eficaces y seguros. Algunos de ellos, de hecho, han terminado usándose para el coronavirus.

Se tratan, como podemos imaginar, de ensayos muy caros, muy complejos y muy largos. Con todo esto en mente, se entiende bien el escepticismo que despiertan muchas de las vacunas que se están elaborando contra el coronavirus. Es más, se comprende por qué muchos expertos insisten una y otra vez en que no podemos esperar a tener una vacuna. Fundamentalmente porque eso podría tardar mucho en llegar.

La Fase IV

Una vez que un producto farmacéutico supera la fase III y se pone en el mercado, arranca la Fase IV, la farmacovigilancia. Los fármacos son ese tipo de cosas que no se pueden dejar de monitorizar. De forma habitual, nuevos estudios señalan posibles problemas o bien riesgos en el uso de una u otra medicina. Eso hace que los protocolos médicos cambien a menudo para adaptarse a los resultados de esa farmacovigilancia. En esta Fase, de hecho, una vez que ya estaba en el mercado, cuando se descubrieron los efectos de la talidomina y se acumuló los datos suficientes para prohibirla a nivel internacional.

Pero ¿Qué ocurre si nos saltamos estos pasos?

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Cuando Putin anunció tener la primera vacuna contra el coronavirus, lo que estaba haciendo en realidad era saltarse la Fase III (o, ni siquiera eso, porque, como señalamos en la misma noticia, la vacuna no estaría disponible hasta 2021 cuando esta fase ya habría finalizado). Lo mismo que hizo Pekín con su vacuna militar hace unas semanas. Pero el problema va más allá. Si nos ponemos estrictos, sin llegar a los extremos de Rusia o China, la mayor parte de autoridades sanitarias del mundo se han mostrado favorables a flexibilizar este proceso de aprobación con la intención de acelerar la llegada de una vacuna eficaz y segura.

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Aquí surgen las dudas. ¿Tiene sentido saltarse, en mayor o menor medida, un proceso que está pensando para garantizar la seguridad de la vacuna? La pregunta es compleja, pero su respuesta es fácil: esto es algo que ya se hace. En realidad, el esquema que hemos explicado arriba es un marco de trabajo con el que los reguladores tratan de garantizar buenos medicamentos. No obstante, los requisitos finales varían radicalmente dependiendo de la enfermedad de la que hablemos y de las características concretas del medicamento o bien vacuna.

Si lo miramos con perspectiva, todo el proceso es una enorme balanza donde se colocan riesgos y beneficios: si hay más de los últimos que de los primeros, la aprobación se convierte en algo bastante probable. Cuando hablamos de COVID-19, una enfermedad nueva y altamente transmisible que está colapsando el mundo de una forma casi sin precedentes, entra dentro de lo razonable que se busquen soluciones rápidas que eviten la muerte de todas las personas que esté en nuestra mano. Así que la pregunta relevante no es si se deben o bien no acelerar los procesos, sino qué información necesitamos, qué niveles de seguridad hay que exigir y cuándo merecerá la pena usar qué vacunas.

Esa es la pregunta que se están haciendo las autoridades sanitarias de todo el mundo, pero si algo está claro es que para localizar esas respuestas hace falta la Fase III de una forma o bien otra. Esperemos que no se equivoquen.

Imagen | Dimitri Houtteman

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